Les lipodystrophies génétiques

Faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, site Saint-Antoine, Université Paris-6 Pierre-et-Marie-Curie, Centre de Recherche Saint-Antoine, INSERM UMR S 938, 27 rue Chaligny, 75571 Paris Cedex 12, France

Correspondance : Dr. Corinne Vigouroux MCU-PH, INSERM UMR S938, Équipe J. Capeau 27, rue de Chaligny, 75571 Paris Cedex 12. E-mail : corinne.vigouroux@inserm.fr

Résumé

Les lipodystrophies d’origine génétique sont des entités rares. Il s’agit d’un groupe de maladies monogéniques, pour lesquelles plusieurs gènes différents ont été mis en cause.

Cliniquement, les syndromes lipodystrophiques associent insulino-résistance, troubles du développement ou de la répartition du tissu adipeux et dyslipidémies majeures.

Les lipodystrophies sont classées selon le caractère généralisé ou partiel de la lipoatrophie :

– Le syndrome de Berardinelli-Seip ou lipoatrophie congénitale généralisée

Il est le plus souvent lié à aux mutations de la seipine, ou d’AGPAT2, enzyme de la voie de synthèse des triglycérides adipocytaires. Plus rarement, des mutations de la cavéoline 1 ou de la cavine 1, qui appartiennent à des invaginations membranaires appelées caveolae, et qui sont des protéines structurales de la gouttelette lipidique adipocytaire un rôle dans la formation de la gouttelette lipidique adipocytaire, ont été rapportées dans des syndromes de Berardinelli-Seip.

– Le syndrome de Dunnigan ou lipodystrophie partielle familiale.

Il est lié le plus souvent aux mutations du gène de la lamine A/C, protéine ubiquitaire du réseau filamentaire de la lamina, situé sous la membrane interne du noyau cellulaire, ou du gène du PPARg, facteur transcriptionnel adipogénique. Des mutations dans d’autres gènes rendent compte d’autres cas, plus rares; il s’agit des gènes codant pour AkT2 (intermédiaire de la voie de signalisation insulinique), CIDEC (protéine de la gouttelette lipidique adipocytaire), ou la périlipine, qui structure la gouttelette et régule la lipolyse adipocytaire, et dont l’implication dans certaines lipodystrophies partielles autosomales dominantes vient d’être montrée.

– D’autres mutations de la lamine A/C donnent des syndromes d’insulino-résistance avec lipodystrophie atypique, parfois minime (laminopathies métaboliques) et des syndromes de lipodystrophies partielles ou généralisées dans le cadre de syndromes de vieillissement accélérés (dysplasie acromandibulaire, progéria), pouvant aussi être liés à des mutations d’une l’enzyme de maturation de la prélamine A en lamine A, ZMPSTE24.

– D’autres syndromes lipodystrophiques familiaux, généralisés ou partiels, restent de cause inconnue : le rôle d’autres gènes reste à découvrir.

L’identification des phénotypes et des génotypes de ces pathologies est encore incomplète mais ces maladies, diverses, génétiquement déterminées, sont des modèles pour l’étude du déterminisme plus général de la résistance à l’insuline. Le traitement est identique au traitement des autres situations d’insulino-résistance : exercice physique, insulino-sensibilisateurs, insuline. Il doit également rendre en charge l’ensemble des facteurs de risque cardio-vasculaires. Des essais cliniques de traitement par la leptine sont encourageants.