Obésité humaine : vers les approches génomiques fonctionnelles

Human obesity: toward functional genomics

Inserm, Nutriomique U755, 75004 Paris, France
Université Pierre et Marie Curie-Parie 6, IFR58, 75004 Paris, France
CHRU Pitié-Salpétrière, service de Nutrition, Hôtel-Dieu, 75004 Paris, France
Hôtel-Dieu, Service de Nutrition, Place du Parvis Notre-Dame, 75004 Paris, France
Tél. : 33 (0)1 42 34 86 70. Fax : 33 (0)1 40 51 00 57. E-mail : karine.clement@htd.aphp.fr
INSERM « Avenir », EA3502, UMPC Paris 6, Service de Nutrition, Hôtel-Dieu, Paris, Place du Parvis Notre Dame
Tél. : 00 (1) 42 34 84 53. Fax : 00 (1) 40 51 00 57. http://www.ea3502.org/

Résumé

Le développement rapide de nouveaux concepts et des outils de génétique moléculaire permet d’aborder différemment la recherche en nutrition. L’obésité est déterminée par l’interaction de facteurs de prédisposition, génétiques et environnementaux. Dans des casrares d’obésités monogéniques où un gène à forte influence sur le phénotype est en cause, l’approche moléculaire a été extrêmement puissante pour identifier les gènes responsables et définir de nouveaux syndromes, associés notamment à des anomalies des voies leptine et des mélanocortines. Pour les formes communes d’obésité (obésités polygéniques), la plupart des études analysent les associations génotypes/phénotypes indépendamment des facteurs d’environnement (alimentation, sédentarité, etc.). Un grand nombre de gènes et régions candidates ont été proposés. Parmi les facteurs qui limitent cette approche intégrée de l’obésité, on peut citer la difficulté de disposer de cohortes suffisamment grandes et l’insuffisance des outils d’analyse développés pour accéder « sans hypothèse a priori » aux questions d’interactions multiples. L’évolution est en train de s’opérer. Le but de cette revue est de présenter quelques exemples d’études génétiques de l’obésité ainsi que lesnouveaux outils en développement visant à étudier lacontribution relative de nombreux gènes dans l’obésité et leurs réponses aux changements de l’environnement. L’étude conjointe de gènes multiples auniveau de l’ADN ou de l’ARN est maintenant possible. Finalement, c’est certainement l’incroyable progrès en bioinformatique qui autorisera l’intégrationde ces multiples informations de nature différente (environnement, phénotype, génotype, expression dugène) et améliorera notre compréhension de cettemaladie complexe. Des exemples de ces approches sedéveloppent chez l’Homme et l’animal.

Abstract

Genetic and environmental aspects are recognized in the obesity field and attempts to elucidate multiple genes and gene/environment interactions are necessary. In rare cases of monogenic obesities, genetictools have proved extremely powerful for identifying the genes responsible and for defining new syndromes. Abnormalities of genes involved in the leptin/melanocortin axis have been described. In common obesity, most studies include the search for genotype/phenotype associations without taking intoaccount the influence of environment (diet, sedentary lifestyle) in the relationship. Many genes and candidate regions have been proposed to be involved in the determinism of human obesity. Among the limitations to this integrated approach, one can cite thedifficulty of having large enough samples as well as biocomputing tools that are still in their infancy for accessing the question of multiple interactions with no “a priori hypotheses”. This picture will probably change rapidly in the future. The purpose of this paper is to present some examples of the knowledge acquired in the field of obesity genetics and the newongoing tools and developments that aim at studying the contribution of genes to obesity and their response to environmental changes. The capacity for studying multiple genes at once at the DNA or RNA levels is rapidly growing. Finally, tremendous progress in biocomputing will allow the integration of information from different sources (i.e. environment, phenotype, genotype, gene expression) and thus improve our ability to deal with complexity. Examples of these approaches exist in humans and in animal models.