retard de croissance intra-utérin, leptine et syndrome métabolique

Le modèle porcin naturel de retard de croissance pour l’étude de la programmation métabolique et l’obésité

¹ UPSP EGEAL, Institut Polytechnique laSalle, rue Pierre Waguet, 60026 Beauvais cedex, France.
² UMR 1197, Inra, université Paris-Sud, Nopa, neuroendocrinologie moléculaire de la prise alimentaire (NMPA), domaine de Vilvert, bâtiment des biotechnologies (440).

Résumé

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) demeure un problème non résolu en médicine périnatale. Le RCIU est reconnu comme une des causes principales de morbidité périnatale et résulte, entre autres, d’un mauvais environnement maternel et d’une insuffisance placentaire. L’environnement maternel inadéquat met en danger non seulement la vie du nouveau né mais a des répercussions à long terme sur la vie du futur adulte. Des études épidémiologiques ont en effet démontré que le RCIU est associé à un risque élevé de développement de pathologies tardives tels que l’hypertension, le diabète de type 2 et l’obésité. Cette association a donné lieu au concept bien connu de programmation métabolique développé par BARKER en 1994. De manière intéressante, les modèles animaux mimant la situation chez l’homme sont d’excellents outils pour comprendre les mécanismes génétiques, moléculaires et cellulaires sous jacents. Historiquement les petits rongeurs ont été les modèles prédominants d’étude de la programmation fœtale et plusieurs techniques ont été développées sur cette espèce pour induire expérimentalement des animaux RCIU. Récemment, le modèle porcin naturel de retard de croissance a été reconnu comme intéressant pour l’étude de la programmation métabolique et l’obésité. En effet, comme chez le RCIU humain, le porc RCIU présente les même signes de croissance adaptatrice/compensatrice entrainant une augmentation de l’adiposité au cours de la vie adulte. De plus, les processus de croissance et de développement des organes du porc sont semblables à ceux décrits chez l’Homme. En utilisant ce modèle, nous avons montré que quelques jours après la naissance les porcs RCIU présentent une altération de la distribution de l’expression du récepteur de la leptine au niveau des noyaux hypothalamiques. Nous avons observé une altération de la structure du tissu adipeux chez le porc RCIU avec une grande densité de petites cellules adipocytaires. Après le sevrage, les animaux accusent une croissance postnatale rapide entrainant une augmentation de l’adiposité à un âge plus avancé (J 165). Le traitement postnatal par la leptine inverse partiellement le phénotype de l’IUGR en corrigeant la vitesse de croissance, la composition corporelle et rétablit le poids et la structure de certains organes impliqués dans la régulation métabolique. Ces résultats pourraient contribuer au développement d’une nouvelle thérapie pour la lutte contre la programmation métabolique et le développement à long terme de l’obésité.

Abstract

Intrauterine growth restriction (IUGR) is still an unresolved problem in perinatal medicine. IUGR is one of the main causes of perinatal mortality as a consequence of poor maternal nutrition, placental insufficiency among other causes. However, not only is the new born acutely endangered by the adverse environment during pregnancy, but long term alterations are also associated with IUGR. Epidemiological studies have demonstrated that there is an increased risk for diseases in adulthood such as arterial hypertension, type 2 diabetes and obesity. These associations have led to the well known concept of foetal programming developed by BARKER in 1994. Animal models that mimics as close as possible IUGR are interesting tools to understand the genetic, molecular and cellular mechanisms that determine IUGR foetal growth and development. Historically, the small rodents (rats and mice) have been the predominant models of human foetal programming and many approaches were used to induce experimentally IUGR rodents. Recently, naturally occurring pig has been considered as an interesting model for understanding metabolic programming and obesity. Indeed, this animal model displays similar signs of adaptative/compensatory growth restriction as shown in human IUGR leading to increased adiposity at later life. Moreover the processes of organ growth and development in pig are quite similar to the human ones. Our result showed that few days after birth, IUGR piglets exhibit an abnormal hypothalamic organization reflected by an altered leptin receptor expression among the different nuclei of the hypothalamus. We observed an alteration in adipose tissue structure in IUGR with a high density of small white adipocytes. After weaning, IUGR piglets undergo a rapid postnatal growth leading to an increased adiposity later in life (day 165). Postnatal leptin treatment partially reversed the IUGR phenotype by correcting growth rate, body composition and the development of several organs involved in metabolic programming. These finding may contribute to a new therapy for avoiding the adverse effects of foetal programming leading to obesity at later life.